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2025年12月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式发布《单克隆抗体：行业简化非临床安全性研究指南（草案）》（以下简称“指南”），为单特异性单克隆抗体的非临床安全性评估建立全新科学框架。这一政策不仅深度践行“减少、优化、替代”（3R）的动物试验原则，更通过知识整合型风险评估体系，在严守用药安全底线的前提下，为药企减负增效，推动创新疗法更快惠及患者。
政策定位 补充国际指南，聚焦精准适用场景 作为对现有监管体系的重要完善，本指南并非独立新规，而是对多项国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）指南的关键补充——包括《生物技术药物非临床安全性评价补充指导原则》（ICH S6(R1)）、《儿科药物非临床安全性试验指导原则》（ICH S11）、《人用药品生殖与发育毒性检测指导原则》（ICH S5(R3)）等，同时衔接《支持人体临床试验和药品上市许可的非临床安全性研究》（ICH M3(R2)）等相关简化路径指南，形成逻辑连贯的监管体系。在适用范围上，指南实现精准聚焦与清晰排除。
适用对象： 覆盖所有适应症的单特异性抗体开发项目，核心目标是避免不必要的动物使用（尤其非人灵长类动物/NHPs），同时提升药物研发效率； 排除类别： 一是肿瘤学疾病办公室审评的肿瘤适应症产品（其特殊灵活性已在FDA肿瘤卓越中心专门指南中明确，可通过指定官网查询）；二是多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、单链可变区片段（scFv）等抗体衍生物，此类产品仍需沿用原有毒理学研究标准。
核心逻辑 基于抗体特性的科学简化 指南的简化设计并非妥协安全标准，而是建立在单特异性抗体的独特生物学特性之上，实现科学减负。 1.毒性来源集中：临床相关毒性主要源于药理作用的过度放大，而非小分子药物常见的脱靶效应； 2.靶点特异性高：作为大分子蛋白，抗体组织分布低、对分子靶点亲和力强，脱靶毒性风险显著降低； 3.代谢路径特殊：通过蛋白质分解代谢，无需肝脏生物转化，因此小分子药物面临的代谢产物安全性问题、种属间代谢差异等，对单特异性抗体基本不适用。 基于这些特性，FDA认为，深入理解靶点生物学功能与表达谱，已能为患者安全性评估提供核心支撑；必要时开展的动物研究，完全具备简化空间，无需维持传统复杂试验设计。 关键举措 补充国际指南，聚焦精准适用场景 指南的核心突破在于慢性毒理学研究的优化，以“3个月非啮齿类动物研究+证据权重（WoE）评估”为核心框架，同时明确豁免情形，实现该简则简、该免则免。
常规路径：3个月研究+WoE评估即可满足长期安全性需求 对于大多数单特异性抗体，若已完成3个月非啮齿类动物（如NHPs、犬、迷你猪）毒理研究，且结合多维度“证据权重（WoE）”评估能充分证明安全性，则无需开展超过3个月的慢性毒理研究。 此处的WoE评估需整合7类关键信息，形成完整证据链： 1.抗体的作用机制与药理学数据； 2.基于文献的靶点潜在毒性评估（如靶点在生理过程中的表达特征与功能作用）； 3.药理相关种属中的毒理学与药代动力学（PK）数据； 4.人体组织非预期结合及潜在继发效应的检测结果（无药理相关动物种属、未开展毒理研究时尤其推荐）； 5.人体临床安全性与PK数据（如I/II期试验结果）； 6.相同靶点其他单抗在动物或人体中的已知毒性信息； 7.其他科学合理的非临床数据（如新型替代方法/NAMs、转基因模型、替代分子数据等）。 仅当3个月研究+WoE评估仍无法充分支撑安全性时，企业需咨询FDA审评部门，由其判断是否需要开展6个月毒理研究。 豁免情形：四类情况可直接免做3个月及以上毒理研究 即使计划在人体中长期每周给药，若符合以下四类情形，企业可豁免3个月及以上毒理研究，进一步降低研发成本与周期： 1.抗药抗体（ADA）干扰显著：短期研究已显示，ADA会导致药物中和或快速清除，延长研究无法获得额外有价值的安全性信息； 2.动物耐受性极差：短期研究中出现严重免疫抑制、贫血等反应，提示长期研究可能导致动物死亡，不具备可行性； 3.无药理相关动物种属：抗体在任何非临床物种中均不结合靶点或无药理活性，动物研究无法模拟人体效应，开展与否无实际意义； 4.动物模型预测性不足：已有多个相同靶点单抗的数据证明，动物毒性与人体毒性无相关性，重复开展动物研究徒劳无益。 全面考量 非临床研究的其他核心要求 除慢性毒理研究外，指南对非临床安全性评估的其他关键环节也提出明确要求。 1.动物种属选择：优先使用药理相关种属（需通过药理学研究证明抗体能结合靶点并产生预期功能效应）；若无此类种属，可通过WoE风险评估替代动物毒理研究；若抗体在啮齿类和非啮齿类中均有与人相似的药理活性，仅需在一种啮齿类动物中开展短期/长期毒理研究即可； 2.儿科开发：是否需要额外非临床研究，需先通过WoE评估确定，并严格遵循ICH S11指南；若产品仅针对儿科人群开发，必须提前与FDA审评部门沟通； 3.生殖与发育毒性评估：以WoE风险评估为起点，评估内容可包括胎盘转运、转基因动物生殖相关数据、靶点在胚胎-胎儿发育中的表达与作用等；仅当评估或体外试验等替代方法无法充分评估风险时，才考虑在相关动物种属中开展研究；若产品直接/间接作用于配子，或用于妊娠相关适应症，需特别咨询FDA； 4.临床研究补充：若WoE评估识别出特定安全性担忧，可通过优化临床试验设计（如增设监测指标、明确入排标准）管控风险，无需过度依赖非临床研究； 5.新型替代方法推广：鼓励企业采用NAMs等非临床测试方法及优化研究设计，减少动物使用数量，并可在B类会议等适宜场合与FDA沟通方案，由FDA评估其是否满足安全性与监管要求。
政策意义 多方共赢的行业变革 此次指南的发布，是FDA推动药物非临床评价现代化的重要里程碑，实现了“安全、效率、伦理”的三方共赢： 1.对行业而言：减少不必要的动物试验，不仅降低研发成本（传统单抗非临床项目可能涉及上百只NHPs，单只成本约5万美元），更缩短研发周期，同时践行动物福利伦理，符合全球医药行业发展趋势； 2.对监管而言：以WoE评估为核心的科学决策模式，既保留了对患者安全的严格把控，又避免了一刀切的僵化要求，体现产品特异性评估的监管智慧； 3.对患者而言：研发效率的提升意味着创新疗法能更快抵达临床，而基于靶点特性的精准评估，能更好地保障用药安全，让患者更快受益于医学进步。 未来，FDA 将继续与国内外监管机构、科研机构合作，推广新型替代方法的应用，持续推动药物研发的安全、高效与可持续发展。类器官和器官芯片技术作为成熟的新型替代方法已经成为全球药物研发与精准医疗领域的核心创新引擎，其在临床前药效评估、毒理学检测、疾病机制研究等场景的应用价值已得到行业广泛验证，大橡科技（Daxiang Biotech）紧跟这一时代趋势，致力于加速类器官与器官芯片技术的产业化应用。我们已对肝、胃、肠、肾、肺、脑、心脏、血管、软骨、视网膜、淋巴、胰岛和肿瘤等多种类器官与器官芯片模型进行了深度验证，集合AI+生命科学设备技术，积累了丰富的药企和科研用户实战应用案例。我们相信，这种技术突破与产业实践的结合，将形成加速科研转化、降低药物研发成本、实现精准诊疗的三重核心价值，为全球生物医药产业的创新升级注入持续动力。 扫描二维码可下载原文
参考文献：
